Considérations dans les essais cliniques sur la thérapie antifongique combinée

Le taux de guérison des maladies fongiques graves avec des agents actuellement disponibles en monothérapie n’est pas optimal L’introduction de nouvelles classes de médicaments antifongiques ces dernières années conduit naturellement à l’hypothèse que les médicaments antifongiques utilisés en combinaison peuvent être plus efficaces que les mêmes médicaments utilisés La conception et l’interprétation des études de polythérapie soulèvent des défis autres que ceux rencontrés lorsque les médicaments sont étudiés en monothérapie dans le traitement d’une maladie. La définition de la thérapie combinée, la conception de l’étude, la sélection des populations de patients appropriées et la sélection des Bien que les thérapies combinées offrent la promesse d’une efficacité améliorée, il est important de prouver cette hypothèse, car elles peuvent également être associées à une toxicité accrue et à une augmentation de la pharmacocinétique. coûts Un examen attentif des facteurs de conception de l’étude avant le début d’un essai aidera à obtenir l’information la plus utile pour les patients dans ce domaine important

Le concept d’utilisation de combinaisons de médicaments antimicrobiens dans le traitement des maladies infectieuses et, plus particulièrement, dans le traitement antifongique, n’est pas nouveau Les chercheurs ont étudié la combinaison de médicaments antifongiques dans le traitement de la méningite cryptococcique. Des études de cas ont également détaillé l’utilisation de cette association pour le traitement de l’aspergillose invasive Les travaux précliniques ont examiné l’utilisation de l’amphotéricine B désoxycholate avec d’autres agents, tels que la tétracycline et la rifampine Il y a dix ans, on examinait la combinaison de désoxycholate d’amphotéricine B avec de la flucytosine et du fluconazole pour traiter l’aspergillose invasive. Cependant, avec l’introduction d’azoles et d’échinocandines plus récents contre l’aspergillose invasive primaire ou réfractaire, l’intérêt pour l’étude de la polythérapie En effet, lors d’une récente réunion du Le groupe d’étude sur les bactéries et les mycoses du National Institutes of Health a indiqué que la pratique du traitement antifongique en association est déjà répandue, bien que les données à l’appui de son utilisation soient rares. les avantages proposés de la thérapie combinée sont basés sur des marqueurs microbiologiques de résolution de la maladie et non sur une démonstration directe de bénéfice clinique en termes de morbidité ou de mortalité D’autre part, les traitements combinés peuvent être associés à des effets indésirables plus fréquents. effets indésirables mais maintiennent les avantages microbiologiques des polythérapies a conduit à des recommandations pour les traitements combinés qui ne sont pas basés sur la façon dont les médicaments ont été réellement étudiés L’hypothèse que la thérapie combinée peut être plus efficace que la monothérapie repose souvent sur in vitro tests démontrant une «synergie». La synergie in vitro varie d’une étude à l’autre et les résultats diffèrent selon la méthodologie utilisée Dans certains cas, les avantages observés dans les essais cliniques semblent sans rapport avec la synergie in vitro En dernière analyse, les phénomènes in vitro devraient se traduire par des avantages cliniques Les essais cliniques prospectifs randomisés démontrent que l’information clinique concernant les associations médicamenteuses ne répond pas souvent à cette norme. La pratique de la polythérapie contre les infections à Pseudomonas aeruginosa était déjà répandue au moment de la publication d’une étude observationnelle sur la combinaison versus la monothérapie. Ces infections Des études plus récentes faisant état d’un bénéfice du traitement combiné dans la pneumonie communautaire sont également basées sur des données d’observation L’absence de randomisation dans les essais observationnels introduit une source importante de biais qui n’est pas surmontée taille La décision du clinicien d’administrer un traitement combiné ou monotone Les résultats des essais observationnels peuvent donc être dus à des facteurs autres que la pharmacothérapie. D’autre part, il y a eu des exemples de phénomènes in vitro se traduisant par des avantages cliniques. Les traitements combinés de l’endocardite entérococcique ont montré un bénéfice clinique par rapport à la monothérapie Cependant, aucun autre avantage de la thérapie combinée n’a été démontré dans d’autres formes d’infection entérococcique, ce qui démontre que le site d’infection peut avoir un impact important sur la Les études cliniques de la pénicilline et de la chlorotétracycline dans le traitement de la méningite ont montré des résultats cliniques plus mauvais chez les patients recevant un traitement combiné D’autres exemples d’associations réussies incluent la dalfopristine-quinupristine pour les infections entérococciques résistantes à la vancomycine et l’atovaquone-proguanil pour le paludisme [ ] Compte tenu de ces exemples, il y a des raisons de co Pourquoi un traitement antifongique combiné peut ou non être efficace Un thème commun dans les études de combinaison-thérapie réussies a été des taux de guérison sous-optimaux avec un seul médicament. C’est certainement le cas des traitements antifongiques contre les maladies graves telles que l’aspergillose invasive. Cependant, d’autres études sur des combinaisons de maladies infectieuses ont été menées avec succès chez des patients moins immunodéprimés que chez ceux atteints de maladies fongiques. Les effets immunitaires de l’hôte peuvent être plus importants pour les patients gravement immunodéprimés que ne le sont les seuls médicaments. Ces considérations ne font que souligner la nécessité d’effectuer des essais de thérapie antifongique en combinaison correctement effectués pour déterminer s’il existe un réel avantage pour la polythérapie et si le potentiel avantages l’emportent sur le potentiel d’adversité accrue événements e

Définitions des études de thérapie antifongique

Il est important de définir la «thérapie combinée» Dans le contexte d’un essai clinique, la thérapie combinée peut être définie comme l’administration de médicaments ou d’un médicament plus un immunomodulateur ou un anticorps étroitement dans le temps à un patient qui n’a reçu aucune partie du médicament. combinaison antérieure comme traitement pour cet épisode d’infection Ceci est distinct de la thérapie «add-on», dans laquelle un médicament est administré pendant un certain temps et ensuite un second médicament est ajouté au régime thérapeutique. comme traitement «séquentiel», mais ce terme peut prêter à confusion, car la thérapie séquentielle pourrait être interprétée comme signifiant que le premier médicament avait été arrêté avant l’instauration du traitement par un second agent. La pharmacocinétique de certains médicaments antifongiques complique l’image Amphotéricine B désoxycholate dans le corps pendant des semaines après l’arrêt Un passage du désoxycholate d’amphotéricine B à un ou plusieurs autres agents pourrait, en substance, être considéré comme une combinaison thérapie d’appoint ou, plus exactement, d’un traitement complémentaire au désoxycholate d’amphotéricine B pendant un certain temps après son arrêt.

Considérations générales dans les essais prophylactiques antifongiques

L’objectif de la polythérapie est d’améliorer l’efficacité, la sécurité ou la commodité de la monothérapie. L’ajout d’un second médicament entraîne toutefois souvent une toxicité accrue par rapport à un seul médicament. Il existe également des exemples dans lesquels le deuxième médicament améliore le profil de sécurité du premier, comme c’est le cas avec l’ajout de cilastatine à l’imipénème L’administration de combinaisons de médicaments dans le traitement du SIDA et de la tuberculose empêche le développement de la résistance des agents pathogènes à la monothérapie Cependant, dans ces deux exemples, l’émergence de la résistance se traduit par un échec clinique du traitement, de sorte que des traitements combinés dans ces cas sont effectivement administrés pour améliorer l’efficacité. Dans certains cas, l’ajout d’un second médicament améliore le profil pharmacocinétique du premier médicament et rend le dosage plus pratique. est le cas de l’association du lopinavir et du ritonavir dans le traitement du VIH : la monothérapie au ritonavir est la pilule par jour et la combinaison de lopinavir-ritonavir est sous forme de comprimés par jour -mg comprimés. Un raccourcissement de la durée du traitement pourrait être considéré comme une question de commodité, mais pourrait également se traduire par un avantage pour la sécurité. combinaison avec la flucytosine pour traiter la méningite cryptococcique, raccourcit la durée du traitement de plusieurs semaines et réduit l’incidence de la néphrotoxicité. Par ailleurs, un tiers des patients ont présenté des effets indésirables liés à la flucytosine . choix du plan d’étude Un essai de supériorité serait utilisé si l’objectif était de montrer une efficacité améliorée d’une association Si l’objectif était de montrer une amélioration de la sécurité ou une commodité accrue du schéma d’association, l’essai serait conçu comme un essai de non infériorité. mais comme un essai de supériorité pour la démonstration de la sécurité Dans certains cas où les composants de la combinaison sont unli Pour être efficace lorsqu’il est utilisé seul, un modèle de non-infériorité peut être approprié. Un exemple est la dalfopristine-quinupristine Des tests in vitro de cette combinaison de médicaments ont montré qu’aucun des composants ne devrait être efficace seul; Par conséquent, les chercheurs ont étudié la combinaison dans un modèle de non-infériorité par rapport à un comparateur actif Théoriquement, un raccourcissement de la durée du traitement ou un abaissement de la dose de médicaments dans une combinaison pourrait être étudié comme un essai non infériorisé. En d’autres termes, il n’est pas cliniquement significatif de savoir qu’une durée plus courte ou des doses plus faibles de médicament A plus médicament B est aussi efficace qu’une dose plus longue ou une dose plus élevée. seul, sans savoir que la durée plus courte ou la dose plus faible du médicament A est moins efficace. Pour les essais antifongiques, en particulier pour les maladies sévères telles que l’aspergillose invasive, il semble plus pertinent de montrer une efficacité améliorée pour la polythérapie. Il semblerait peu probable que les médicaments antifongiques actuellement disponibles aient moins de toxicité lorsqu’ils sont utilisés en combinaison que lorsqu’ils sont utilisés seuls. une étude récente sur le fluconazole associé à l’amphotéricine B désoxycholate contre le fluconazole seul pour la candidémie a montré que les doses étaient réduites en raison d’une insuffisance rénale chez% des patients du groupe association et% des patients recevant la monothérapie. essais combinés de thérapie antifongique serait une conception de supériorité pour la démonstration de l’efficacité améliorée

Critères d’inclusion et d’exclusion

Les critères d’inclusion et d’exclusion d’un essai choisissent la population de patients à étudier L’efficacité de la polythérapie peut varier selon la population de patients et la gravité de la maladie dans cette population. Les patients moins gravement malades et moins immunodéprimés peuvent avoir une plus grande chance de guérison. D’autre part, les patients très gravement malades peuvent mourir à cause de leur maladie sous-jacente, indépendamment de la thérapie. L’essai thérapeutique récent comparant l’amphotéricine B désoxycholate plus fluconazole versus fluconazole seul a démontré ce principe La différence l’efficacité entre les bras de l’étude était moins apparente chez les patients ayant des scores APACHE II élevés et faibles, alors que la différence entre les bras de l’étude était plus grande chez ceux ayant des scores APACHE dans le milieu de gamme

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre la sévérité de la maladie au départ, telle que mesurée par APACHE II, et les résultats cliniques de , avec autorisation Cette analyse stratifiée montre les taux de réussite des patients ayant des scores APACHE II similaires. , mesurée par APACHE II, et les résultats cliniques de , avec autorisation Cette analyse stratifiée montre les taux de réussite des patients ayant des scores APACHE II similaires ± points En termes d’essai clinique, la démonstration d’un avantage d’efficacité pour la thérapie combinée sur la sélection de la population de patients la plus susceptible de bénéficier de combinaisons On ne sait pas, à ce stade, quelle population de patients serait la plus susceptible de bénéficier L’interprétation la plus directe des résultats de l’étude peut être parmi les patients atteints de maladie primaire non antifongique thérapie Cela élimine le problème de la définition de la réfraction la maladie de l’actorie et les facteurs confusionnels potentiels de la thérapie antifongique précédente Cela évite également la question de la distinction entre la thérapie combinée, séquentielle et complémentaire Le besoin clinique de traitement combiné peut être plus important, cependant, pour les patients atteints de maladie réfractaire. Cependant, il peut être plus difficile de démontrer un bénéfice pour la thérapie combinée dans la population de patients avec la maladie réfractaire, étant donné les taux de guérison inférieurs et le degré probablement plus élevé de la fonction immunitaire compromise dans ce groupe. la population à étudier avec la thérapie de combinaison est un point important qui nécessite une discussion plus approfondie

Caractéristiques du médicament et des contrôles de l’étude

n FDA pour le traitement de la maladie à l’étude Alternativement, le médicament A pourrait être approuvé par la FDA américaine et le médicament B pourrait être un médicament expérimental à l’étude Dans les deux cas, les effets du médicament A sont connus et il y a donc lieu de s’attendre à Cela implique également que le dosage et la durée du médicament A soient constants et compatibles avec les informations sur les ordonnances approuvées par la FDA. Plus les conditions ci-dessus sont modifiées, plus il devient difficile d’interpréter la contribution de chaque médicament. Dans l’exemple ci-dessus, si ni la drogue A ni le médicament B ne sont approuvés par la FDA américaine pour la maladie étudiée, et si le médicament A et le médicament B sont comparés au médicament A, l’interprétation n’est pas claire car l’efficacité est faible. du médicament A dans la maladie étudiée est inconnue Même si l’efficacité de l’association médicament A + médicament B est supérieure à celle du médicament A, l’efficacité pourrait être due au médicament B seul. s ne sait pas si le médicament A et le médicament B sont supérieurs au médicament A ou si le médicament B seul est supérieur au médicament. Le troisième bras peut devoir être ajouté à l’essai pour faire cette distinction AB vs A vs BA une situation similaire survient si des médicaments non approuvés et B en combinaison sont comparés avec un médicament approuvé par la FDA CAB vs C Si le médicament A et le médicament B sont supérieurs au médicament C, il reste à savoir si le médicament A ou le médicament B aurait été supérieur en tant qu’agent unique comparé au médicament C Dans ces cas, il est difficile de discerner la contribution de chaque médicament à la combinaison. Encore une fois, il peut être nécessaire d’ajouter un troisième bras à l’essai pour clarifier l’interprétation AB vs A vs C. Une exception à cela est quand les médicaments A et B Il est peu probable que le dalfopristin-quinupristine puisse agir comme seul agent sur la base des tests précliniques, comme dans l’exemple ci-dessus. Les possibilités de contrôle dans une étude combinée peuvent être un contrôle historique, un schéma d’étude de dose ou un contrôle actif. Dans l’histoire En revanche, ces essais ont tendance à sous-estimer le taux de guérison dans le groupe témoin historique . Cela est particulièrement problématique dans les essais sur les polythérapies, car cela introduit un biais en faveur du traitement. combinaison et peut ne pas donner une évaluation précise de la véritable différence d’efficacité entre l’association et la monothérapie. Il est également difficile de faire des comparaisons dans l’évaluation de l’innocuité des médicaments dans le contexte d’un essai historiquement contrôlé. l’essai consiste à déterminer si les médicaments combinés présentent un rapport risque / bénéfice favorable, car le potentiel de toxicité accrue serait contrebalancé par une plus grande efficacité. Un essai contrôlé historiquement donnerait l’assurance qu’un traitement combiné est meilleur que le placebo, question pertinente dans un essai de thérapie de combinaison est de savoir si les médicaments en combinaison sont plus efficaces que la monothérapie Histori Les essais contrôlés peuvent être les plus utiles en tant qu’études pilotes pour examiner l’innocuité et l’efficacité préliminaires d’une association avant de procéder à des études de confirmation plus importantes. Une étude dose-portée peut être moins utile dans le cadre d’un essai de combinaison thérapeutique. La preuve la plus évidente de l’efficacité d’une association serait dans un essai contrôlé et actif. La taille de l’échantillon d’un essai thérapeutique combiné dépend de l’amélioration attendue du taux de guérison par rapport à la monothérapie. le bénéfice diminue, la taille de l’échantillon augmente Les calculs suivants utilisent comme référence le taux de guérison du% voriconazole dans un essai récent de thérapie primaire pour l’aspergillose invasive et supposent que l’essai proposé a le pouvoir de détecter une différence entre schémas thérapeutiques Si une combinaison de médicaments a montré une estimation ponctuelle d’un taux de guérison de% avantage% pour une combinaison vs% pour la c Ontrol, la taille de l’échantillon serait des patients évaluables par bras pour l’essai Si la différence était en% en faveur de la combinaison, la taille de l’échantillon augmenterait pour les patients évaluables par bras Un% de bénéfice du traitement combiné nécessiterait des patients évaluables par bras patients inscrits sont évaluables, le nombre réel de patients inscrits à l’essai serait encore plus grand Plus le bénéfice est grand, plus les résultats sont pertinents sur le plan clinique et plus le traitement est rentable. Par conséquent, il semble logique et pratique de Un plus petit avantage résulterait en une taille d’échantillon impraticablement grande De plus petits avantages peuvent également être moins rentables et peuvent déplacer le rapport bénéfice-risque, en fonction de la toxicité associée à la combinaison Un clinicien peut être disposé à exposer le patient à une toxicité plus élevée, ce qui pourrait entraîner une augmentation ficacité

Points de fin

Le but ultime de l’administration d’un agent antimicrobien est la guérison de la maladie. La maladie se manifeste par une constellation de symptômes éprouvés par le patient. Par conséquent, les critères les plus pertinents des essais cliniques de phase III pour le traitement d’une maladie sont ceux qui mesurent l’effet Les essais cliniques peuvent également utiliser des marqueurs de substitution autres que les points finaux cliniques. Un marqueur de substitution est un point final, qu’il s’agisse d’une mesure de laboratoire ou d’un signe physique, utilisé comme substitut d’un point final cliniquement significatif qui mesure la Sur la base de cette définition, les critères microbiologiques dans les essais cliniques sont des critères de substitution, car ils ne mesurent pas directement les effets sur le patient. Bien que les antimicrobiens exercent un effet direct sur les microorganismes, une amélioration dans un point final microbiologique devrait se traduire par des avantages cliniquement significatifs pour les patients Les marqueurs de substitution sont les plus utiles ul lorsque les paramètres cliniques ne peuvent être mesurés pendant une période prolongée et qu’il existe une bonne corrélation entre les paramètres cliniques et microbiologiques Une bonne corrélation signifie que l’effet sur les paramètres microbiologiques devrait prédire le résultat clinique net. l’effet devrait être «bidirectionnel», c’est-à-dire qu’un succès microbiologique devrait prédire le succès clinique et que l’échec microbiologique devrait prédire le chiffre d’échec clinique

Figure Vue largeDownload slideCorrélation entre les points de terminaison microbiologiques et les points finaux cliniques dans les essais cliniquesFigure View largeTélécharger la diapositiveCorrélation entre les critères de substitution microbiologiques et les critères cliniques dans les essais cliniquesL’utilisation du marqueur de substitution de la charge virale dans les essais cliniques du VIH sert d’exemple de Un bon marqueur de substitution est souhaitable Les mesures de la charge VIH ont les caractéristiques d’un bon marqueur de substitution Une charge virale plus faible pendant les essais VIH, la progression vers des infections opportunistes ou la mort, peut prendre des mois ou des années. De plus, des charges virales plus élevées pendant le traitement des défaillances microbiologiques prédisent plus d’infections opportunistes et un échec clinique de la mort D’un autre côté, le nombre de cellules CD ne constitue pas un substitut adéquat. marqueur, bec ause les changements dans le nombre de cellules CD ne sont pas corrélés avec les résultats cliniques dans le cadre d’un essai clinique à court terme Le cas des tympanocentèses survenant pendant le traitement chez les enfants atteints d’otite moyenne aiguë présente l’extrémité opposée du spectre. dans l’otite moyenne aiguë est mesurable en seulement quelques jours de traitement, et la nécessité d’un marqueur de substitution, par conséquent, n’est pas aussi grande En outre, la corrélation entre le point final microbiologique des tympanocentèses survenant pendant la thérapie et le point final clinique L’otite moyenne est moins qu’optimale Le succès microbiologique prédit le succès clinique, mais le marqueur de substitution ne remplit pas l’autre partie des critères, à savoir, l’échec microbiologique ne permet pas de prédire l’échec clinique de ces études. les maladies fongiques sont généralement une combinaison de points finaux microbiologiques et cliniques Un résultat positif est défini comme un résultat négatif. résultat de la culture du site de l’infection et la résolution des signes et symptômes de la maladie Les points finaux microbiologiques et cliniques sont habituellement mesurés de façon concomitante à un moment donné après la fin du traitement, de sorte que le besoin d’un marqueur de substitution n’est pas aussi important. marqueur microbiologique de substitution à utiliser comme seule mesure d’efficacité dans un essai clinique, la corrélation entre le critère microbiologique et les résultats cliniques devrait être démontrée avant l’essai. Dans plusieurs essais antérieurs de thérapie combinée dans les maladies infectieuses, la corrélation entre amélioration Par exemple, dans l’essai récent sur le fluconazole associé à l’amphotéricine B désoxycholate versus le fluconazole seul, l’association a entraîné une élimination plus rapide de Candida de la circulation sanguine, mais aucune différence statistiquement significative n’a été observée. points finaux cliniques primaires de temps à l’échec Il est toujours important d’évaluer les résultats microbiologiques dans les essais cliniques de maladies infectieuses; cependant, la question des marqueurs de substitution prend toute son importance lorsque les essais utilisent des substituts microbiologiques non valides comme mesure primaire et unique de l’efficacité. Les essais ne sont pas alimentés par des critères secondaires. Par conséquent, rendre les critères cliniques secondaires ne permettrait pas une interprétation claire de l’efficacité clinique. est également un paramètre clinique important Il est souvent difficile, cependant, de déterminer la cause du décès des patients gravement malades, comme ceux atteints d’une maladie fongique, même avec la disponibilité des données d’autopsie. Les tests diagnostiques actuellement disponibles ne sont pas suffisamment précis pour exclure En effet, les études autopsiques révèlent un taux important d’infections fongiques invasives chez les patients dont les résultats des tests de prémortem sont négatifs . Il est donc souvent plus instructif de considérer la mortalité toutes causes confondues comme faisant partie d’un test composite. critère principal dans les essais cliniques sur les maladies fongiques Essais dans d’autres domaines thérapeutiques, tels que la septicémie et Les médicaments osupresseurs après transplantation d’organes solides ont utilisé comme critère la mortalité toutes causes confondues, étant donné le manque de spécificité dans la détermination de la cause du décès chez les patients gravement malades. Le terme «mortalité liée aux champignons» n’a pas de sens si l’on ne mesure pas Même si on pouvait mesurer un effet décroissant sur la mortalité liée aux champignons , dans un essai randomisé, le traitement devrait également diminuer la mortalité globale. Si le médicament diminue la mortalité liée aux champignons mais ne réduit pas la mortalité toutes causes confondues, La mortalité liée au champignon doit avoir été augmentée, une constatation qui nécessiterait des explications Une explication possible est la toxicité des drogues occultes

Considérations pratiques

Peut-être les défis les plus importants dans la tentative de concevoir et de mener des essais de thérapie combinée pour les maladies fongiques sont les pratiques Les maladies fongiques sont relativement rares par rapport aux maladies bactériennes telles que la sinusite bactérienne aiguë. expliqué ci-dessus, un essai de thérapie combinée peut nécessiter une très grande taille d’échantillon si les avantages proposés par rapport à la monothérapie sont faibles. En outre, les médicaments antifongiques sont, dans la plupart des cas, homologués par différentes sociétés pharmaceutiques. essai de thérapie de combinaison, avec une société détenant la demande de drogue nouvelle de recherche avec la FDA des États-Unis Il existe des précédents pour une tierce partie externe de détenir la demande de drogue nouvelle de recherche, comme c’est le cas avec AIDS Clinical Trials Group dans les études cliniques le plus grand problème dans les tentatives de conception et de cond À un certain point, il est inévitable que les chercheurs de diverses institutions compilent leurs expériences avec la thérapie de combinaison. Données recueillies rétrospectivement ou par observation ou comparées à des témoins historiques Cependant, un exemple récent montre les pièges inhérents aux conclusions tirées des données d’observation. De nombreuses études observationnelles évaluant l’hormonothérapie substitutive chez les femmes ont conclu Cette étude a récemment permis de conclure que non seulement l’hormonothérapie substitutive ne diminuait pas les événements cardiaques, mais qu’elle augmentait la mortalité chez les femmes recevant ce traitement par rapport à celles recevant un placebo . Ces résultats importants ne serait pas disponible si cette étude avait été jugée contraire à l’éthique avant sa création sur la base des résultats de données d’observation précédentes. Plus précisément, plus de femmes pourraient avoir été blessées par des conclusions basées uniquement sur des données d’études observationnelles. étude des associations antifongiques Si les cliniciens concluent que la polythérapie est plus efficace que la monothérapie sur la base de données moins qu’optimales, la polythérapie peut devenir la «norme de soins». Si cela se produit, les cliniciens pourraient ne pas vouloir placer les patients dans le traitement. la monothérapie d’un essai clinique comparant un traitement combiné à une monothérapie et la conclusion qu’il est impossible de réaliser un essai clinique évaluant une polythérapie devient une prophétie auto-réalisatrice. L’utilisation de la polythérapie comme norme de soins ignore également les considérations éthiques dans la prescription thérapeutique qui n’est pas prouvé efficace et qui peut effectivement avoir plus d’événements indésirables Cela semble contredire une instruction attribuée à Hippocrate: «ne pas nuire» L’utilisation généralisée de la polythérapie créera également un dilemme réglementaire. Les chercheurs qui souhaitent de futurs essais sur les maladies fongiques pourraient utiliser une combinaison comme schéma de contrôle d’un essai de non-infériorité. Concevoir un tel essai sans connaissances adéquates de l’ampleur de l’effet antimicrobien dans le bras de contrôle Enfin, il existe des considérations liées au coût La thérapie de combinaison pour les maladies fongiques augmentera considérablement le coût de la thérapie Un traitement hebdomadaire du voriconazole pour un [L’ajout de caspofungine pendant des semaines ajouterait environ $ ,,% du coût de la monothérapie. Cela n’inclut pas d’autres coûts supplémentaires, tels que les coûts d’administration et le temps de soins infirmiers. Il est difficile de justifier les dépenses sans données adéquates pour soutenir l’utilisation de la thérapie combinée, et les tiers payeurs peuvent ne pas être disposés à rembourser ces coûts Une augmentation de l’efficacité peut toutefois justifier de telles dépenses dans une analyse coûts-avantages

Conclusions

Les défis inhérents à la conception et à la conduite d’essais thérapeutiques combinés ne sont pas négligeables. D’autre part, la nécessité d’études adéquates et bien contrôlées de la polythérapie appelle les chercheurs, les cliniciens, les laboratoires pharmaceutiques et les organismes de réglementation à relever ce défi. Le fait que les cliniciens utilisent déjà la polythérapie dans la pratique témoigne du besoin clinique urgent de données qui traitent de la sécurité et de l’efficacité des combinaisons thérapeutiques. Si les données d’une telle utilisation étaient capturées dans un essai bien conçu et contrôlé, Avoir les réponses que nous cherchons En outre, le fardeau financier du système de soins de santé lié à l’utilisation systématique d’une polythérapie sans données adéquates pour appuyer son utilisation pourrait être substantiel. Il est dans l’intérêt des patients de concevoir des essais thérapeutiques combinés pour obtenir les informations les plus précises et cliniquement utiles Conclusions sur l’efficacité et la sécurité de la combinaison Les données tirées de données observationnelles ou rétrospectives peuvent ne pas fournir aux cliniciens les meilleures informations sur lesquelles baser les décisions cliniques. Un essai clinique contrôlé randomisé comparant la polythérapie à la monothérapie et prenant en compte la population de patients et les problèmes de conception, comme le choix d’un contrôle approprié. Lors d’une réunion du Groupe d’étude sur les bactéries et les mycoses du National Institutes of Health en août, les chercheurs ont reconnu la nécessité d’un essai de combinaison thérapeutique bien conçu et ont déclaré que ce groupe était disposé à envisager de prendre les devants Bien que les aspects pratiques de la réalisation d’essais cliniques puissent nécessiter des compromis dans la conception d’un essai randomisé, prospectif et contrôlé, les données obtenues seront beaucoup plus utiles que celles provenant d’essais avec des conceptions non optimales. John W Tukey a déclaré il y a des décennies, « Bien mieux une réponse approximative à la bonne question, qui est souvent vague, plutôt qu’à une réponse exacte à la mauvaise question, qui peut toujours être précisée »[, p-] D’un autre côté, il serait préjudiciable aux patients de dépenser les ressources considérables nécessaires pour un essai randomisé, prospectif et contrôlé de thérapie combinée si la conception ne permet pas aux cliniciens de tirer des conclusions appropriées et de faire des choix pertinents pour leurs patients

Remerciements

Conflit d’intérêt potentielJHP: Pas de conflit