Hépatotoxicité associée à un traitement antirétroviral contenant des inhibiteurs de la protéase doubles par rapport aux inhibiteurs de la protéase unique chez les individus co-infectés par le virus de l’hépatite C et le virus de l’immunodéficience humaine

Pour déterminer les taux de patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et le virus de l’hépatite C qui ont interrompu le traitement par hépatotoxicité liée à l’inhibiteur de la protéase, une revue rétrospective a été menée. Comparaison entre les sujets traités par un seul et deux IP et entre les sujets recevant un traitement contenant du ritonavir et ceux recevant un traitement par ritonavir Les proportions de patients présentant une élévation du taux d’alanine aminotransférase ≥ ≥ la limite supérieure du% normal versus% et de l’hyperbilirubinémie% par rapport à% étaient similaires entre les deux groupes de traitement IP n = et IP unique n =, respectivement Aucune différence de ces caractéristiques n’a été observée entre n = ritonavir-épargnant et ritonavir-épargnant les bras de traitement n Les taux d’arrêt du traitement en raison de l’hépatotoxicité étaient similaire pour les thérapies à un seul IP et à deux IP et pour le ritonavir et le ritonavir schémas thérapeutiques La double thérapie par IP et l’inclusion du ritonavir ne semblent pas augmenter les taux d’hépatotoxicité chez les sujets co-infectés par le VIH-VHC traités par PI.

L’hépatite C est responsable d’une proportion importante de cette morbidité et de cette mortalité L’infection par le VIH accélère le taux de fibrose hépatique induite par le VHC, Probablement à cause de la perte de la fonction immunitaire spécifique au VHC Ceci est une préoccupation importante étant donné que jusqu’à un tiers des personnes séropositives pour le VIH sont également infectées par le VHC On ne sait pas quel effet la thérapie antirétrovirale a sur le VHC. maladie; cependant, l’hépatotoxicité associée à une telle thérapie est bien décrite dans la population co-infectée VIH-VHC En particulier, les données de montage soulèvent des inquiétudes quant à l’hépatotoxicité induite par l’inhibiteur de la protéase chez ces patients . moyens de réduire la toxicité de l’IP Peu d’informations sont disponibles sur les taux d’hépatotoxicité avec une double utilisation d’IP en comparaison avec un traitement antirétroviral à base d’IP unique, et, par conséquent, cela a été évalué

Patients, matériaux et méthodes

Nous avons effectué une revue rétrospective des sujets co-infectés par le VIH-VHC qui ont commencé un traitement antirétroviral hautement actif à la Clinique d’immunodéficience de l’Hôpital d’Ottawa en janvier-avril afin de déterminer les facteurs qui prédisent l’arrêt du traitement associé à l’hépatotoxicité chez les personnes traitées par PI. un seul IP plus inhibiteurs de la transcriptase inverse ou inhibiteurs de la transcriptase inverse avec ou sans inhibiteurs de la transcriptase inverse Les sujets ont été inclus dans cette analyse s’ils ont reçu leur premier traitement antirétroviral à base d’IP dans notre établissement. Les informations relatives à la durée de l’infection par le VHC et le virus de l’hépatite B VHB ont été notées Tous les effets indésirables potentiellement liés à la thérapie antirétrovirale, ainsi que toutes les infections opportunistes, les hospitalisations et les décès, ont été enregistrés. CD de base de données et les comptes de lymphocytes T CD, pl les taux d’ARN du VIH d’asma, les taux de transaminases, les taux d’alanine aminotransférase et les résultats des tests de la fonction hépatique, soit la bilirubine, le rapport international normalisé et les taux d’albumine ont été mesurés au début du mois. Cette recherche a été effectuée conformément aux normes éthiques. Toutes les données confidentielles ont été protégées et tous les marqueurs d’identification ont été retirés de l’ensemble de données utilisé dans cette étude rétrospective. Les données ont été analysées de manière descriptive. Des analyses de régression de Meier et Cox ont été effectuées pour évaluer le taux et le risque d’hépatotoxicité nécessitant l’arrêt du traitement. Ce résultat composite était défini comme une hépatomégalie symptomatique à l’examen ou une transaminite aiguë, soit un taux d’ALT ≥ U / mL plus élevé que douleur dans le quadrant supérieur droit ou symptômes constitutionnels attribués à une maladie du foie résultant de l’arrêt du traitement « Transaminite sévère » a été définie comme un niveau d’ALT μ fois la limite supérieure de la normale, soit ≥ U / mL, ce qui est conforme aux critères standard pour la toxicité hépatique « Hyperbilirubinémie » a été définie comme un niveau de bilirubine supérieur à la limite supérieure de la normale, c’est-à-dire m / M Le progiciel statistique SPSS, version SPSS, a été utilisé pour l’analyse

Résultats

Parmi les sujets co-infectés par le VIH et le VHC qui ont initié une multithérapie au cours de la période d’étude, les sujets exclus étaient ceux qui avaient reçu des patients HAART non contenant des IP ou qui avaient des données cartographiques insuffisantes pour les patients analysés. Aucun des sujets n’avait reçu d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec les IP. Les caractéristiques initiales des patients ayant reçu un traitement par PI unique étaient similaires à celles des patients recevant un double IP. Vingt-sept sujets recevant un traitement par IP double ont reçu ritonavir-saquinavir ont reçu du ritonavir, ont reçu de l’indinavir, ont reçu du nelfinavir, du saquinavir et ont reçu de l’amprénavir. Les caractéristiques des patients recevant un traitement contenant du ritonavir étaient similaires à celles des patients recevant du ritonavir, recevaient du nelfinavir-saquinavir et recevaient du ritonavir-indinavir. table de thérapie de parapharmacie Aucun patient a reçu rito navir à une dose de μ mg deux fois par jour

Diapositives de base des inhibiteurs de la protéase traités avec le VIH et le virus de l’hépatite C et qui ont été infectés par le virus de l’hépatite C et qui ont été infectés par le virus de l’hépatite C et qui ont présenté une hépatotoxicité. Le groupe de traitement par IP était similaire au groupe de traitement par PI unique en ce qui concerne la proportion de patients ayant des épisodes de transaminite sévère, d’hyperbilirubinémie et / ou de symptômes cliniques attribués à l’hépatotoxicité. Aucune hospitalisation ou décès n’est survenu à la suite de ces événements. chez des sujets traités par du double-PI en raison de l’apparition d’une hépatomégalie ou d’un malaise général associé à une transaminase aiguë Neuf des patients traités par PI-unique ont interrompu le traitement à la suite d’un patient symptomatique ou d’un malaise associé à une transaminite aiguë. les taux de ces résultats combinés ne différaient pas dans l’analyse du log-rank P = À l’année du traitement, les proportions cumulatives de sujets ayant interrompu le traitement à la suite d’une hépatotoxicité étaient similaires pour les tableaux des groupes

Tableau View largerTéléchargement slideComplications hépatiques chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C recevant un inhibiteur de la protéase IPTable View largeTélécharger slideComplications hépatiques chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C recevant un inhibiteur de la protéase.

Slide ViewTraitement des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C ayant reçu un inhibiteur de la protéase IP et ayant présenté une hépatotoxicitéHyperbilirubinémie, transaminase, Le taux d’hépatotoxicité résultant de l’arrêt du traitement dans le groupe recevant le ritonavir était similaire à celui du groupe recevant le ritonavir, en l’absence de ritonavir. déterminé par analyse de log-rank Les proportions cumulées de sujets avec ce résultat étaient similaires pour chaque groupe à l’année de traitement Comme décrit ailleurs , il y avait plus de patients qui avaient des niveaux de bilirubine totale élevée dans le bras de traitement par indinavir dans le bras de traitement non-indinavir de; P = Univarié L’analyse de régression de Cox n’indiquait pas que le sexe, la co-infection par le VHB chez les patients, le nombre initial de lymphocytes T CD, le nombre d’IP inclus dans le schéma thérapeutique ou l’inclusion du ritonavir n =, indinavir n =, stavudine n =, zidovudine n =, ou lamivudine n = en thérapie influencé le risque d’hépatotoxicité conduisant à l’arrêt du tableau HAART L’âge était un facteur prédictif du résultat primaire en sexe univarié et multivarié, VHB, nombre d’IP et analyse d’inclusion du ritonavir; cependant, la réduction du risque par année était minime

Table View largeTélécharger slideUnivariate Cox analyse de régression des variables potentiellement prédictives de l’hépatotoxicité induite par la thérapie antirétrovirale hautement active nécessitant l’arrêt du traitement chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C qui ont reçu un inhibiteur de la protéase IPTable Voir grandDownload slideUnivariate Cox analyse de régression des variables potentiellement prédictives hépatotoxicité induite par un traitement antirétroviral actif nécessitant l’arrêt du traitement chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C ayant reçu un inhibiteur de la protéaseIp, tous les patients co-infectés ayant débuté une thérapie PI sur notre site, près de la moitié Les sujets traités par IP ont interrompu leur traitement initial plusieurs mois après l’instauration du traitement antirétroviral. Au cours de l’année de traitement,% des sujets avaient interrompu le traitement en raison d’une hépatotoxicité médicamenteuse, étaient perdus de vue et% avaient abandonné le traitement antirétroviral. parce que o La proportion de patients ayant présenté ces événements ne différait pas entre les patients ayant reçu un traitement par IP unique et ceux ayant reçu un traitement par IP double. Huit des patients ayant interrompu le traitement ont présenté une autre forme de toxicomanie, y compris les symptômes gastro-intestinaux. un résultat de symptômes gastro-intestinaux avait reçu un traitement contenant du ritonavir

Discussion

id pas de commentaire sur les toxicités de plus grande signification clinique, y compris la jaunisse et l’hépatomégalie symptomatique Le degré de transaminite associée à la thérapie PI observée dans l’étude de Sulkowski et al dépasse le degré décrit ailleurs, à savoir le ritonavir, en% des patients; indinavir, en%; et ritonavir-saquinavir, en% De plus, la plupart des autres études n’ont pas démontré une toxicité hépatique accrue associée au ritonavir par rapport aux autres IP [,,,,] Dans notre expérience, transaminite et, surtout, hépatotoxicité – l’interruption du traitement n’était pas plus fréquente chez les patients ayant reçu un traitement contenant du ritonavir que chez ceux ayant reçu un traitement par ritonavir. Cette observation a été observée lorsque le ritonavir était administré comme seul IP et lorsqu’il était associé à une autre étude PIS. ont décrit l’hépatotoxicité liée à l’utilisation des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse En particulier, la stavudine a été impliquée , bien que cela n’ait pas été rapporté universellement Le mécanisme responsable de l’hépatotoxicité est probablement lié à l’inhibition de l’ADN polymérase mitochondriale. antirétroviraux Dans notre analyse, le taux d’arrêt du traitement lié à la maladie hépatique était similaire Pour les bras de traitement contenant de la stavudine et épargnant la stavudine La littérature démontre clairement que tous les analogues de nucléosides peuvent induire une hépatotoxicité et, pour cette raison, la surveillance de routine du statut hépatique, quel que soit l’état de co-infection par le VHC, est Dans notre évaluation, l’infection par le VHB chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC n’était pas un prédicteur significatif de l’hépatotoxicité chez les personnes traitées par PI; Cependant, seuls les sujets évalués étaient positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B, ce qui a limité notre capacité à tirer des conclusions définitives. Plusieurs études ont rapporté une augmentation de l’hépatotoxicité associée au traitement antirétroviral chez les personnes infectées par le VHB ou le VHC. ont identifié un risque relatif de% CI, – pour l’élévation des enzymes hépatiques chez les personnes qui ont initié un traitement à base de ritonavir et de saquinavir et qui étaient activement infectées par le VHB. Ces données et expériences cliniques recommandent d’être prudent en début de traitement antirétroviral. Individus infectés par le VHB, quel que soit leur statut infectieux Il existe plusieurs limites à cette évaluation rétrospective Il est possible que le biais dans la sélection des individus ayant commencé à recevoir un IP versus un IPP ou ceux traités par le ritonavir ait pu réduire la comparabilité de ces groupes Les caractéristiques de base similaires des patients suggèrent De plus, le potentiel d’hépatotoxicité différentielle entre les IP n’a pas été apprécié par les cliniciens au cours de la période où ces sujets ont reçu un traitement et, par conséquent, n’aurait pas biaisé la sélection des IP pour le traitement. la thérapie basée dans le cadre des études cliniques était similaire entre les groupes de thérapie à deux PI et à PI unique; Par conséquent, nous ne croyons pas que ce facteur a biaisé notre analyse. Aucune méthode formelle d’évaluation de l’observance médicamenteuse n’a été effectuée pendant que ces patients recevaient un traitement Bien qu’il n’y ait aucune évidence dans les notes, l’observance chez les sujets thérapie à double IP, cette possibilité ne peut être exclue Une évaluation quantitative de la consommation d’alcool n’a pas été possible sur la base des informations contenues dans les dossiers patients. Une évaluation qualitative n’a pas suggéré que la consommation d’alcool a contrarié ces résultats; Cependant, une étude supplémentaire de l’interaction entre l’alcool, l’âge et l’hépatotoxicité antirétrovirale est justifiée. Une taille d’échantillon plus importante aurait réduit les risques de commettre une erreur de type. Malgré ces inquiétudes, cette analyse concorde avec notre expérience de l’utilisation des IP dans notre clinique. , le traitement à base d’IP double semble être au moins aussi bien toléré par le foie que le traitement à base d’IP unique. Le ritonavir est aussi bien toléré par le foie que les autres IP. Les traitements contenant de la stavudine ne sont pas plus hépatotoxiques. Analogues nucléosidiques Bien que de nombreux patients tirent des avantages à long terme du traitement à base d’IP, environ un cinquième des personnes co-infectées par le VIH et le VHC sont obligés d’interrompre le traitement après l’initiation, principalement en raison d’une hépatotoxicité. pour toutes les causes à l’année, ce qui démontre la difficulté de maintenir un traitement antirétroviral à long terme dans cette population les formes de traitement, y compris la multithérapie à base d’inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques, peuvent étendre les avantages de la thérapie antirétrovirale à cette population; cependant, l’hépatotoxicité de cette classe d’antirétroviraux chez les individus co-infectés reste à établir

Remerciements

Jennifer Clinch a fourni une aide statistique