Preuve de la reconstitution immunitaire en cours chez des sujets ayant une suppression virale soutenue après des années de traitement par le lopinavir-ritonavir

Contexte Nous avons évalué l’impact immunologique d’un traitement antirétroviral hautement actif chez des sujets ayant maintenu un traitement anti-VIH de type immunodéficience humaine au cours des années suivant un traitement à base de lopinavir-ritonavir.Méthodes Un total de sujets antirétroviraux avec un traitement par lopinavir -étonavir, stavudine et lamivudine Soixante-trois sujets restés dans l’étude pendant des années ont été évalués. Les mesures de laboratoire comprenaient les taux plasmatiques d’ARN du VIH, la cytométrie en flux multiparamétrique des cellules immunitaires et les marqueurs de maturation et d’activation vers intestinaux. – Niveaux d’ARN & lt; copies / mL L’augmentation moyenne du nombre de cellules T CD était de cellules / μL P & lt; , et% de sujets avaient des comptes de cellules T CD & gt; cellules / μL, comparé au% de sujets à l’inclusion Le rapport moyen entre la numération des cellules T CD et le nombre de lymphocytes T CD a augmenté d’au départ à l’année P & lt; Le pourcentage de sujets dont le nombre de cellules était inférieur à la limite inférieure de la normale par rapport à la valeur initiale était significativement diminué pour les lymphocytes T totaux, les cellules B et les cellules tueuses naturelles. le taux médian d’activation des lymphocytes T était de% Conclusions L’administration d’un traitement à base de lopinavir-ritonavir a entraîné une reconstitution immunitaire continue après plusieurs années de traitement dans une cohorte de sujets infectés par le VIH et antirétroviraux dont les taux d’ARN VIH étaient normaux. expression de marqueur d’activation sur des sous-ensembles de cellules T CD et CD a été démontrée

La HAART est associée à une reconstitution immunitaire significative et à une réduction de la mortalité chez les patients infectés par le VIH Peu de données existent sur la variation du temps de reconstitution immunologique après plusieurs années de traitement entre les patients débutant un HAART qui ont suivi des cohortes de patients recevant divers schémas HAART pendant plus longtemps que des années ont suggéré qu’un plateau dans l’augmentation des cellules T CD se produit après des années de thérapie, même lorsque la thérapie a été initiée au compte de cellules T CD; cellules / μL Cependant, le manque d’uniformité de la suppression virale rapporté dans ces études limite leur interprétation. Peu d’études ont évalué l’effet de HAART sur la reconstitution immunitaire à long terme de ⩾ ans Pour évaluer l’impact de la thérapie antirétrovirale à long terme, Nous avons analysé la reconstitution immunitaire chez un groupe de sujets antirétroviraux recrutés dans une étude multicentrique de phase II avec le lopinavir-ritonavir, la stavudine et la lamivudine. Cette étude représente, à notre connaissance, la plus longue et la plus importante étude visant à évaluer la reconstitution immunitaire chez des sujets suppression prolongée de l’ARN du VIH plasmatique à & lt; copies / mL pendant le traitement avec un traitement antirétroviral spécifique

Matériaux et méthodes

Conception de l’étude Les détails de la conception de l’étude et les résultats au cours des années ont été rapportés ailleurs L’étude a recruté des adultes infectés par le VIH antirétroviraux naïfs avec un taux plasmatique d’ARN du VIH de base & gt; copies / ml et tout nombre de cellules T CD recevant un traitement combiné avec lopinavir-ritonavir, stavudine et lamivudine Tous les sujets inscrits à l’étude ont fourni un consentement éclairé et tous les sites ont reçu l’approbation du comité d’examen institutionnel Soixante-trois sujets sont restés inscrits Dans l’étude pendant des semaines, les taux d’ARN du VIH plasmatique ont été quantifiés en utilisant le test Roche Amplicor HIV-Monitor avec une limite inférieure de détection des copies / mL au moins toutes les semaines ou des copies / ml au moins une fois par an. L’analyse a été réalisée sur des échantillons frais à l’aide d’une analyse cytométrique en flux avec un instrument FACSCalibur Becton Dickinson utilisant un nombre de cellules T CD et CD, un nombre de cellules CD B, un nombre de cellules CD et / ou de cellules CD NK et une cellule T totale. Le nombre de cellules CD a été obtenu à chaque visite d’étude. A la visite de l’année, CDRA naïf, CDL et mémoire CDRO, CDRA CD-CD compte des cellules T et marqueurs d’activation HLA-DR et CD po Analyse statistique Toutes les analyses ont été réalisées en utilisant les données des sujets restés dans l’étude pendant au moins les années n =, à l’exception des résumés des caractéristiques de base et de certaines analyses de sensibilité Changements moyens à chaque visite et / ou valeurs moyennes au cours du temps ont été évalués pour le nombre de lymphocytes T CD, le nombre de cellules T CD, et le rapport du nombre de cellules T CD au nombre de cellules T CD: CD compte du nombre de cellules T par strates du nombre de cellules T CD initiales et les cellules T CD et mémoire et naïves CD n’étaient pas disponibles pour cette étude, les valeurs de la semaine ont été comparées aux valeurs témoins historiques d’un groupe de sujets antirétroviraux infectés par le VIH dans une autre étude qui avait des ARN plasmatiques comparables. L’association des caractéristiques démographiques ou de base avec le changement de la semaine de référence dans la numération des lymphocytes T CD a été évaluée par des effets mixtes répétés-moi modèles asures

Résultats

Caractéristiques de base et réponse au VIH-ARN plasmatique Les caractéristiques de base pour tous les sujets et pour ceux restant dans l’étude sont résumées dans le tableau Après des semaines de traitement,% des sujets utilisant l’analyse en cours de traitement ont des taux plasmatiques d’ARN VIH. copies / mL Les sujets qui ont interrompu prématurément le traitement avaient généralement un taux d’ARN-VIH indétectable à l’arrêt du traitement; aucun sujet n’a cité l’échec virologique comme motif d’abandon

Caractéristiques des patients atteints de candidurie qui ont été traités avec la caspofungine CD et la récupération des cellules CDT L’augmentation moyenne du nombre de lymphocytes T CD par rapport à la ligne de base à la semaine était de cellules / μL Figure A Augmentation du nombre de lymphocytes T CD pour les sujets qui ont arrêté le traitement prématurément étaient comparables pendant des périodes comparables dans l’étude avec ceux pour les sujets qui ont complété les données de l’étude non montrées médian th-th percentile augmentations par semaine étaient des cellules / μL – cellules / μL lorsque les sujets étaient stratifiés selon nombre de cellules T de base CD & lt; cellules / μL, – cellules / μL, – cellules / μL, – cellules / μL, ou ⩾ cellules / μL, les cellules T CD moyennes augmentent de base à semaine étaient des cellules similaires / μL, cellules / μL, cellules / μL, cellules / μL, et les cellules / μL, respectivement chiffre CD nombre de cellules T augmenté au taux le plus élevé dans les premières semaines de l’étude augmentation moyenne du nombre de cellules T CD, cellules / μL par mois; % CI, – cellules / μL par mois; P & lt; Au cours de chaque période successive de ~ années, des augmentations significatives ont également été observées, bien que le taux d’augmentation ait diminué avec le temps: augmentation moyenne du nombre de lymphocytes T CD semaine après année, cellules / μL par mois; % CI, – cellules / μL par mois; P & lt; ; augmentation annuelle du nombre de cellules T CD, cellules / μL par mois; % CI, – cellules / μL par mois; P & lt; ; augmentation annuelle du nombre de cellules T CD, cellules / μL par mois; % CI, – cellules / μL par mois; P & lt; Après des années de traitement,% des patients avaient un nombre de cellules T CD & gt; cellules / μL, comparé à% à la ligne de base

Figure Vue largeDownload slideMoyenne modification du nombre de cellules T CD par rapport à la ligne de base A et valeurs moyennes au cours du temps B stratifié par ligne de base CD T countFigure Voir grandDownload slideMoyen changement de CD T nombre de cellules de base A et valeurs moyennes dans le temps B stratifié par base T CD T cell compter

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveDistribution des valeurs de cellules T CD au départ et à l’année Figure Vue largeDownload slideDistribution des valeurs de cellules T CD au départ et à l’année L’augmentation moyenne du nombre de cellules T CD de la ligne de base à la semaine a été augmentée. principalement chez les sujets dont le nombre de lymphocytes T CD est bas au départ. Pour les sujets ayant un nombre initial de lymphocytes T CD & lt; cellules / μL ou – cellules / μL, des augmentations moyennes de la ligne de base à la semaine du nombre de cellules T CD étaient des cellules / μL P & lt; et cellules / μL P =, respectivement, alors qu’aucun changement significatif de la ligne de base n’a été observé pour les autres strates de cellules T CD de base / μL’évaluation du CD: le taux de cellules T CD a également montré une augmentation significative par rapport au niveau de base. semaines La variation du taux de cellules CD: CD était statistiquement significative et d’amplitude comparable dans chaque strate de numération des lymphocytes T CD de base. Recapture totale des cellules T, B et NK Des augmentations statistiquement significatives de la ligne de base à la semaine ont été observées. cellules de cellules / μL en cellules / μL, cellules de cellules B / μL en cellules / μL, et cellules de cellules NK / μL en cellules / μLévaluation des marqueurs CD et CDT de l’activation et de la maturation Valeurs témoins mesurées en antirétroviraux, VIH – les sujets infectés d’une étude antérieure ont été utilisés pour évaluer si les valeurs de la semaine observées dans la présente étude étaient susceptibles de représenter des changements par rapport aux valeurs de référence Les concentrations plasmatiques de VIH-ARN et les numérations de lymphocytes T CD / cellules L / μL étaient comparables aux valeurs initiales des sujets de l’étude actuelle. Les niveaux de HLA-DR et de CD positifs à la semaine étaient de%% pour les cellules T CD et %% pour les lymphocytes T CD Ces valeurs étaient considérablement plus faibles que les valeurs témoins historiques de% et de% pour les lymphocytes T CD et CD, suggérant que les valeurs de la semaine représentent probablement des diminutions significatives par rapport aux valeurs initiales. significativement plus élevé chez les sujets avec un nombre de cellules T CD initiales & lt; cellules / μL que chez les sujets dont le nombre de lymphocytes T CD de départ est ⩾ cellules / μL% vs%; P = Aucune différence n’a été observée pour les marqueurs d’activation des cellules T CD Quatre sujets ont été identifiés dont les niveaux de marqueurs d’activation étaient & gt; SDs au-dessus de la moyenne des niveaux d’activation des cellules T CD & gt;% ou des cellules T CD & gt;%; ces sujets présentaient des valeurs plasmatiques initiales d’ARN du VIH plus élevées, des copies de log / mL et une valeur moyenne plus basse des cellules T CD, cellules / μL; tous les sujets avaient des valeurs & lt; cellules / μL Les augmentations moyennes du nombre de cellules T CD au cours de la semaine étaient robustes dans cette valeur moyenne du groupe, cellules / μL, bien que ce groupe comprenait le seul sujet dont le nombre de lymphocytes T CD restait & lt; cellules / μL à la semaine

Figure Vue grandDownload slideDistribution de CD et CD pourcentage de marqueur d’activation des cellules T avant le traitement sujets de contrôle historiques et après des années d’études de traitement des patients parenthèses,% CIsFigure View largeDownload slideDistribution de CD et CD pourcentage de marqueur d’activation de cellules T avant le traitement années de traitement sujets d’étude parenthèses, valeurs de semaine médiane% CIsMean pour CDRA naïf, CDL et CDRO de mémoire, les cellules T CDRA-CD étaient cellules / μL cellules / μL et cellules / μL cellules / μL, respectivement Ces valeurs étaient plus élevées que les valeurs témoins historiques pour les sujets non infectés par le VIH, les valeurs des cellules / μL et des cellules / μL respectivement pour les cellules naïves et les cellules mémoires, suggérant que les valeurs de la semaine représentent probablement des augmentations significatives par rapport aux valeurs initiales. effets du modèle des mesures répétées, la variation du nombre de cellules T CD au cours des années était significativement associée à baseli valeur moyenne du niveau de VIH-ARN, cellules supplémentaires / μL par copies de log supplémentaires / ml au départ; % IC, – cellules supplémentaires / μL par copies de log supplémentaires / mL à la ligne de base Autres variables, y compris la race, le sexe, l’âge, le temps au niveau de l’ARN du VIH & lt; Le nombre de copies / mL et le nombre initial de lymphocytes T CD n’ont pas démontré d’association significative avec le changement de la numération lymphocytaire CD au départ. Cette étude représente les plus longues années de suivi d’un régime contenant du lopinavir-ritonavir et démontre que, chez des sujets suppression virologique soutenue, une reconstitution immunitaire continue est possible Même chez les sujets dans les strates de lymphocytes T CD les plus faibles de & lt; cellules / μL et – cellules / μL, il y avait des augmentations dans les comptes de lymphocytes T CD similaires à ceux des sujets dans les strates de lymphocytes T CD plus élevés Les augmentations significatives du nombre de cellules T CD observées dans cette étude étaient accompagnées de numérations , à l’exception des sujets dans les strates de lymphocytes T CD inférieurs, pour lesquels le nombre de lymphocytes T CD a augmenté Cela a conduit à une augmentation significative globale du ratio de lymphocytes T CD: CD, à partir d’une valeur de changements de sous-ensembles cellulaires, nous avons observé une normalisation des populations de lymphocytes B et NK En outre, les niveaux d’activation HLA-DR et CD positifs des deux cellules T CD signifient valeur,% et valeur moyenne des lymphocytes T CD,% normalisés par semaine

Discussion

Cette étude représente les plus longues années de suivi d’un régime contenant du lopinavir-ritonavir et démontre que, chez les sujets ayant une suppression virologique soutenue, une reconstitution immunitaire continue est possible même chez les sujets dans les strates de lymphocytes T CD les plus faibles de & lt; cellules / μL et – cellules / μL, il y avait des augmentations dans les comptes de lymphocytes T CD similaires à ceux des sujets dans les strates de lymphocytes T CD plus élevés Les augmentations significatives du nombre de cellules T CD observées dans cette étude étaient accompagnées de numérations , à l’exception des sujets dans les strates de lymphocytes T CD inférieurs, pour lesquels le nombre de lymphocytes T CD a augmenté Cela a conduit à une augmentation significative globale du ratio de lymphocytes T CD: CD, à partir d’une valeur de En outre, les niveaux d’activation HLA-DR et CD positifs des deux cellules T CD signifient la valeur,% et la valeur moyenne des cellules T CD,% normalisé par semaine changements de cellules T CD au cours des années étaient modérément mais statistiquement significativement plus élevés chez les sujets ayant des taux d’ARN-VIH basaux plus élevés L’association avec le taux VIH-ARN initial a été observée dans d’autres études [, -] Contrairement aux études antérieures [, -], cellule compter augmentation avec l’âge, bien que le nombre relativement faible de sujets plus âgés que% de nos sujets étaient & gt; Dans cette étude, nous avons évalué la reconstitution immunitaire de sujets virologiquement réprimés sur l’ensemble du spectre de numération des cellules T CD et noté des augmentations constamment robustes dans toutes les strates de lymphocytes T CD. Études antérieures généralement de plus courte durée d’autres schémas HAART ont montré des réductions significatives de la réplication virale dans le sang et dans les tissus, mais les augmentations du nombre de lymphocytes T CD n’ont pas semblé aussi robustes Une étude qui a suivi des sujets recevant un traitement à base d’indinavir pendant des années. Nous avons noté une augmentation du nombre moyen de lymphocytes T CD / mm de base à l’année, alors que notre étude a montré une augmentation moyenne des cellules / μL Il existe plusieurs raisons possibles aux différences entre les résultats de notre étude et les études antérieures: , tout comme les schémas de traitement spécifiques, et presque tous les sujets de notre étude avaient continué les taux plasmatiques d’ARN du VIH & lt; Contrairement à d’autres études, cette hypothèse appuie l’hypothèse selon laquelle une augmentation plus marquée des lymphocytes T CD pourrait être produite avec un régime plus capable d’induire une suppression significative et durable du VIH. L’activation des cellules immunitaires pourrait également être importante pour cette réponse continue des lymphocytes T CD De nombreuses études ont évalué des sujets pour la reconstitution immunitaire pour au moins des années d’étude [-, -,,] Une étude récente de sujets suivis pendant des années qui recevaient une thérapie antirétrovirale suppressive a démontré une récupération significative de cellules T CD naïves et mémoire, similaire à notre Une prédiction importante de la reconstitution des cellules T CD est le niveau d’activation immunitaire qui contribue à la mort des cellules T CD par l’intermédiaire de l’apoptose , comme cela a été démontré dans modèles animaux dans lesquels le manque d’activation immunitaire induite par le virus de l’immunodéficience simienne est associé au maintien du nombre de lymphocytes T CD Par exemple, la normalisation des niveaux d’activation des lymphocytes T CD et CD notée dans notre étude peut être liée à une inhibition plus forte du VIH, permettant une meilleure reconstitution des cellules T CD dans cette cohorte de l’étude. En résumé, cette étude est la première à démontrer une reconstitution immunitaire continue. jusqu’à plusieurs années chez les sujets sous répression virologique recevant un traitement HAART à base de lopinavir-ritonavir. En outre, le taux de reconstitution immunitaire des lymphocytes T CD est similaire pour tous les sujets, indépendamment du nombre de lymphocytes T CD de base. L’activation des lymphocytes T semble se normaliser par année de traitement Nos résultats appuient une forte association de suppression virale puissante et durable avec une reconstitution immunitaire améliorée et continue

Remerciements

Nous reconnaissons tous les sujets qui ont participé à cette étude, ainsi que Janice Fritsche Université Rush, Chicago, IL, James Harmon Duke University, Durham, Caroline du Nord, Natacha Joseph et Todd Stroberg Cornell Clinical Trials Unit, New York, NY, Cheryl Marcus Université de Caroline du Nord, Chapel Hill, Caroline du Nord, Barbara Sepcie Collège de médecine Baylor, Houston, Texas, et Kathleen Sheehan Abbott Laboratories, Abbott Park, IL Soutien financier Abbott Laboratories Conflits d’intérêts potentiels ALL a reçu des honoraires d’Abbott, GlaxoSmithKline et Pfizer BDS MK, FM et GH détiennent des actions et / ou stock options à Abbott MAA et CAB ont reçu un financement de recherche d’Abbott JE a reçu un financement de recherche par l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill d’Abbott, Merck et Panacos; a reçu des honoraires de conférencier de Monogram Biosciences, Roche et TiboTec; Abbott, Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, et Virco MAG a reçu un financement de recherche par Abbott et Serono de l’Université Cornell, des honoraires d’orateur d’Abbott, et est un consultant ad hoc à Serono RG a reçu un financement de recherche par le biais L’Université Cornell d’Abbott, Boerhinger-Ingelheim, Gilead, Merck, Panacos, Pfizer, Serono, Schering Plough et Tibotec; a reçu des honoraires d’orateur d’Abbott, de Gilead et de Monogram; et est un consultant ad hoc pour Abbott, Boerhinger-Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck, Panacos, Pfizer, Serono, Schering Plough, et Tibotec CBH a reçu un financement de recherche par l’Université Duke de Abbott et Tibotec, a reçu haut-parleur honoraire d’Abbott, et a siégé à un conseil consultatif pour Abbott HAK a reçu un financement de recherche par l’Université Rush d’Abbott, Merck, GlaxoSmithKline, Bristol Myers-Squibb, Boehringer-Ingelheim, Tibotec, Ortho-Biotech, et Thera Technologies; a reçu des honoraires de conférencier de Gilead et Boehringer-Ingelheim; a été consultant ad hoc pour GlaxoSmithKline, Gilead et Bristol-Myers-Squibb; Abbott, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers-Squibb et Merck RLM ont reçu des fonds de recherche de la Abbott Northwestern University et des honoraires d’Abbott MT ont été financés par le consortium AIDS Research Consortium d’Atlanta d’Abbott, Achillon, Agouron / Pfizer Pharmaceuticals, Boeringer-Ingleheim, Bristol-Myers-Squibb, ConjuChem, GlaxoSmithKline, Gilead, Merck, Panacos, Progénie, Roche, Serono, TheraTechnologies, Tibotec et Trimeris; honoraires de conférenciers, commandites de conférences et honoraires pour la formation médicale continue d’Abbott, d’Agouron / Pfizer Pharmaceuticals, de Boeringer-Ingleheim, de Bristol-Myers-Squibb, de GlaxoSmithKline, de Gilead, de Merck, de Roche, de Serono, de Tibotec et de Trimeris; et a été consultant ad hoc pour Abbott, Aguron / Pfizer Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Gilead, Serono et Tibotec ACW a reçu des subventions de recherche par l’intermédiaire de Baylor College of Medicine d’Abbott, GlaxoSmithKline, et Merck PRW a reçu un financement de recherche grâce à la recherche Pacific Oaks des laboratoires Abbott, Bristol-Myers-Squibb, GlaxoSmithKline, Gilead, Pfizer, Schering, Roche, Tanox et Tibotec; a été consultant ad hoc pour Abbott et Gilead; et possède des actions dans Merck Tous les auteurs avaient l’indépendance dans l’analyse et l’interprétation de toutes les données d’étude, sans restrictions imposées par les sponsors