Quinine rectale ou intraveineuse pour le traitement du paludisme cérébral infantile à Kampala, en Ouganda: un essai clinique randomisé à double insu

Contexte Bien que les dérivés de l’artémisinine soient prometteurs pour le traitement du paludisme grave à Plasmodium falciparum, la quinine intraveineuse reste le traitement le plus abordable. Cependant, l’administration intraveineuse de quinine n’est souvent pas réalisable dans les zones rurales en Afrique. Méthodologies Dans un essai clinique randomisé en double aveugle à l’hôpital Mulago de Kampala, en Ouganda, l’hôpital national de référence en Ouganda, nous avons étudié des enfants âgés de plusieurs mois à des années atteints de paludisme cérébral. Les principaux critères d’évaluation comprenaient le temps d’élimination du parasite, le temps de clairance de la fièvre, le temps de récupération du coma, le temps nécessaire pour s’asseoir sans être pris en charge, le temps avant la prise de la quinine orale et la mortalité. aucune différence dans la clinique et par les résultats asitologiques entre les groupes de données sont la moyenne ± déviation standard, le groupe quinine intrarectal par rapport au groupe intraveineux quinine: temps de récupération du coma, ± h par rapport à ± h; temps de clairance de la fièvre, ± h contre ± h; et le temps de clairance parasitaire, ± h contre ± h La mortalité était similaire dans les deux groupes; des patients dans le groupe quinine intrarectal sont morts, et des patients dans le groupe intraveineux quinine est mort odds ratio; % Intervalle de confiance, – La quinine intrarectale a été bien tolérée et aucun événement indésirable immédiat majeur n’est survenu. Conclusion La quinine intrarectale est efficace et pourrait être utilisée comme traitement de rechange pour le traitement du paludisme cérébral chez les enfants, surtout dans les cas où le traitement intraveineux est impossible.

Le paludisme cérébral est la complication la plus létale du paludisme à Plasmodium falciparum , avec un taux de létalité de% -% Récemment, l’étude sur l’artésunate intranasal a révélé de meilleurs résultats cliniques avec l’artésunate intraveineuse qu’avec la quinine intraveineuse chez l’adulte. Dans la plupart des pays africains, la quinine intraveineuse reste le traitement de première intention recommandé pour le paludisme cérébral. Cependant, l’administration de quinine intraveineuse est souvent impossible en raison du manque d’équipement simple ou de personnel qualifié. le recours par voie orale n’est pas possible, la voie intramusculaire est généralement utilisée. Cependant, l’utilisation généralisée de la quinine intramusculaire a été associée à des complications, y compris la paralysie et les infections au niveau des sites d’injection il est indolore et simple Études de l’efficacité de la quinine intrarectale dans le traitement Quelques études en Afrique francophone ont rapporté une bonne efficacité clinique et une bonne tolérance de la quinine intrarectale Bien que ces études étaient des essais randomisés, elles n’étaient pas aveuglées et n’utilisaient pas la définition du paludisme cérébral de l’Organisation mondiale de la santé comme sélection critères Nous avons réalisé, à notre connaissance, le premier essai randomisé en double aveugle pour comparer l’efficacité et l’innocuité de la quinine intrarectale avec celles de la quinine intraveineuse dans le traitement du paludisme cérébral infantile dans un contexte épidémiologique différent

Méthodes

– la moitié de la dose a été réadministrée Cette posologie a été révélée par des études pharmacocinétiques antérieures comme le traitement optimal conduisant à des concentrations de quinine sanguines prévisibles, sûres et efficaces Ces patients recevaient également un% dextrose goutte à goutte mL / kg un placebo La quinine intraveineuse mg / kg de quinine base a été administrée en perfusion lente en% dextrose mL / kg sur h, administrée tous les h jusqu’à ce que le patient reprenne conscience et puisse recevoir un traitement oral, selon les directives de traitement du ministère de la Santé. , qui ne recommande pas l’utilisation d’une dose de charge de quinine intraveineuse dans le traitement des patients atteints de paludisme grave Ces patients ont également reçu une eau distillée placebo distillée chaque h à l’aide d’une seringue en plastique pour chaque patient, le médicament actif et le placebo administré pendant la même période Lorsque les patients ont pu recevoir un traitement oral, un traitement par voie orale de sulfate de quinine en mg / kg de sel de Les infirmières participant aux soins quotidiens des patients, y compris l’observation des signes vitaux et des soins de soutien, ont été aveuglées par le traitement que les patients recevaient. D’autre part, les infirmières seulement responsable de l’administration des médicaments de l’étude et du placebo aux patients et n’a été impliqué dans aucun autre aspect des soins ou de la surveillance des patients. Des mesures de soutien ont été instituées pour le contrôle des crises épileptiques, l’hypoglycémie, l’anémie sévère et la fièvre. de l’oxygène a été administré aux patients souffrant de détresse respiratoire et des antibiotiques ont été administrés aux patients présentant des signes de pneumonie. Les patients ont été suivis quotidiennement pendant des jours. Le niveau de conscience a été évalué à l’aide du BCS jusqu’à la pleine conscience. Fièvre, puis deux fois par jour jusqu’au jour Essais de laboratoire La numération globulaire complète, l’analyse du liquide céphalorachidien, les tests de la fonction rénale et hépatique, et les tests de glycémie toutes les h jusqu’à ce que le patient retrouve la conscience. films et comptage par WBC Les résultats ont été exprimés en parasites par microlitre, en supposant un nombre total de cellules leucocytaires / μL. Les densités de parasites en série ont été déterminées avant le traitement; à,,,,,,, et h de traitement; Les spécialistes de l’examen microscopique, aveugles à l’attribution du traitement, ont enregistré un frottis négatif lorsqu’ils n’ont trouvé aucune forme asexuée à l’examen des champs de forte puissance douleur chez l’enfant. Pour le contrôle de la qualité, toutes les lames ont été lues par un deuxième spécialiste microscopique. La principale mesure de résultat était le temps de purification des parasites – le temps requis pour obtenir des résultats négatifs sur les examens sanguins après les traitements successifs. Nous avons utilisé les résultats secondaires suivants: le temps de rétablissement du coma était le temps écoulé depuis le début du traitement antipaludéen. traitement antipaludique au moment où le patient avait un SBC ou est devenu alerte; le temps d’élimination de la fièvre était le temps écoulé entre le début du traitement antipaludique et le moment où la température a diminué jusqu’à & lc ° C et est resté à & l ° C pendant h; le temps de commencer l’absorption orale et le temps de s’asseoir non pris en charge étaient les temps depuis le début du traitement antipaludique jusqu’au moment où le patient a pu recevoir un traitement oral ou s’asseoir sans aide, respectivement; le temps écoulé depuis le début du traitement avec la quinine intrarectale ou intraveineuse jusqu’au moment où le traitement a été remplacé par la quinine par voie orale. Nous avons noté des effets indésirables associés au traitement, tels que hypotension, ictère, éruption cutanée, selles mucoïdes, selles, selles liquides, diarrhée, vomissements, sang dans les selles et hypoglycémie Estimation de la taille des échantillons et analyse statistique Nous avons calculé un échantillon de patients dans chaque groupe, en% de puissance et en IC. Nous avons supposé que les enfants recevant de la quinine par voie intraveineuse clairance ± écart-type de ± h% de la taille de l’effet, selon une étude d’Aceng et al dans le même hôpital, et que ceux recevant la quinine intrarectale auraient un temps de clairance parasitaire moyen ± écart-type de ± h; en utilisant ces temps de clairance, nous avons pu identifier une différence environ deux fois supérieure à celle observée par Barennes et al h entre la quinine intrarectale et la quinine intraveineuse au Niger. L’efficacité a été optimisée pour la quinine intrarectale, parce que la norme locale de soins Nous avons comparé les différences moyennes entre les groupes en utilisant le test t de Student pour les données continues normalement distribuées et χ pour les données catégoriques. Résultats Dans l’analyse complémentaire des données temporelles, des tracés de Kaplan-Meier et des tests de log-rank ont ​​été utilisés

Résultats

Nous avons examiné les enfants pour l’admissibilité, de qui ont été inscrits, traités, et complété des jours de suivi; les patients ont reçu de la quinine intrarectale et ont reçu une perfusion intraveineuse de quinine Quatre-vingt-trois enfants ont été exclus pour les raisons indiquées dans la figure. Les caractéristiques démographiques, cliniques et de laboratoire étaient comparables dans les deux groupes.

Figure Vue largeTélécharger DiapositiveTaral profil pour les enfants admis à l’hôpital de Mulago en Ouganda avec un paludisme cérébral de septembre à janvier BCS, score de coma de BlantyreFigure Vue largeTélécharger DiapositiveTaral profil pour les enfants admis à l’hôpital Mulago en Ouganda avec paludisme cérébral de septembre à janvier BCS, score de Blantyre

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire avant le traitement des patients atteints de paludisme cérébral dans les deux bras de traitementTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire avant le traitement des patients atteints de paludisme cérébral dans les deux bras de traitement Tous les patients avaient un BCS ⩽ ; Il n’y avait pas de différence dans les scores de coma entre les groupes P = Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans les principales mesures de résultats entre les groupes de traitement, comme le montre le tableau Kaplan -Meier analyse de survie a également révélé des tendances similaires de temps de clairance parasitaire et le temps de récupération coma dans les groupes de traitement, avec les tests log-rank ne révèlent pas de chiffres de différence statistiquement significative et

Tableau View largeTélécharger la lameRésultats cliniques et parasitologiques du traitement des patients atteints de paludisme cérébral dans les bras de traitement de la quinine par voie rectale et intraveineuseTable View largeTélécharger la lameRésultats cliniques et parasitologiques du traitement des patients atteints de paludisme cérébral dans les bras de traitement rectal et intraveineux à la quinine

Figure Vue largeTendances de survie de Kaplan-Meier pour les enfants recevant de la quinine par voie rectale et ceux recevant de la quinine par voie intraveineuse, septembre -Janvier Figure Vue largeTélécharger la courbe de survie de Kaplan-Meier pour les enfants recevant la quinine par voie rectale et ceux recevant la quinine par voie intraveineuse, septembre -Janvier

Figure Vue largeTendances de survie de Kaplan-Meier pour le rétablissement du coma chez les enfants recevant de la quinine par voie rectale et ceux recevant de la quinine par voie intraveineuse, septembre-janvier Figure Agrandir la courbe de survie de Kaplan-Meier pour les enfants recevant la quinine par voie rectale et ceux recevant la quinine par voie intraveineuse -Janvier La clairance parasitaire a été atteinte par h chez tous les patients évalués. Les patients qui ont survécu ont été apyrexiques par h et ont repris conscience par des h séquelles neurologiques ont été observées chez% des patients ayant survécu; le patient était dans le groupe quinine intrarectal, et les patients étaient dans le groupe intraveineux quinine Il n’y avait aucune différence dans la mortalité entre les bras de traitement; les patients sont morts dans le groupe intrarectal de quinine, et les patients sont morts dans le groupe intraveineux de quinine. P = Les examens post mortem ont été effectués pour les patients. La cause du décès était le paludisme cérébral chez les patients et l’œdème cérébral chez les patients; Patient décédé d’une pneumonie par aspiration Manifestations indésirables La quinine intrarectale a été bien tolérée par les patients Aucun saignement rectal ni selles mucoïdes n’ont été observés pendant cette étude. La quinine administrée par voie intrarectale n’a jamais été expulsée. Les effets indésirables fréquents associés à la quinine: hypoglycémie, hypotension, éruption cutanée et un ictère, n’ont pas été observés chez les patients de l’étude au cours du traitement. Des vomissements ont été observés chez des patients dont le pourcentage était dans le groupe de traitement par quinine intraveineuse et dont le pourcentage était dans le groupe de traitement par quinine intrarectale. en ce qui concerne l’apparition de la diarrhée et la présence de tabourets mous ou liquides table Aucune anomalie n’a été détectée dans les tests de la fonction rénale et hépatique le jour

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Résultats de sécurité observés chez les enfants atteints de paludisme cérébral après un traitement à la quinine ou à la quinine par voie intraveineuseTable View largeTableau de lectureTendances de sécurité observées chez les enfants atteints de paludisme cérébral après traitement par la quinine ou la quinine intraveineuse

Discussion

bras de quinine, mais cette différence n’était pas statistiquement significative Les temps de clairance parasitaire dans notre étude étaient plus courts que ceux observés dans d’autres études par Barennes et al Cette différence peut être due à la différence de traitement de continuation utilisée dans les essais. utilisé des comprimés de quinine, et les dernières études ont utilisé des comprimés de chloroquine; La meilleure réponse thérapeutique dans notre étude peut être attribuable à cela. Les temps de clairance parasitaire plus longs dans l’étude au Niger peuvent également avoir eu lieu à cause des intervalles plus longs dans l’évaluation des densités parasitaires en série. la clairance parasitaire par rapport à une étude antérieure réalisée en Ouganda par Aceng et al qui utilisaient l’artéméther rectal h vs h; P = Ceci est une découverte intéressante, car les essais cliniques effectués jusqu’ici ont indiqué que les dérivés de l’artémisinine sont associés à des taux de clairance parasitaire plus rapides que la quinine. La raison pour laquelle notre étude s’écarte de cette tendance n’est pas claire. quinine qui a été utilisé Quinimax, avec les autres alcaloïdes mineurs ayant une action synergique, conduisant à un meilleur résultat thérapeutique Temps avant que la quinine orale a été tolérée Le temps avant que la quinine orale a été tolérée était similaire dans les deux bras de traitement. d’intervention avec la quinine intrarectale ou la quinine intraveineuse et est donc une constatation clinique importante qui a des implications sur le coût du traitement du paludisme cérébral. Séquelles neurologiques et mortalité Les séquelles neurologiques observées dans notre étude étaient similaires à celles décrites dans d’autres études [ ,] La raison de la plus faible incidence des séquelles neurologiques dans notre étude est pas clair; Cependant, nos résultats soutiennent l’opinion communément admise que la majorité des patients atteints de paludisme cérébral font une récupération neurologique complète, malgré un coma profond et parfois prolongé Le pourcentage de mortalité globale dans notre étude était inférieur à celui de l’étude du Niger% Cependant, le taux de mortalité dans les groupes intrarectaux ne différait pas entre notre étude et l’étude nigérienne des patients vs patients; P = La mise en commun des données du Niger et de l’Ouganda révèle une tendance intéressante, bien que non significative, à une mortalité plus élevée dans le groupe quinine intraveineuse, comparé au groupe intrarectal de quinine% [de patients] vs% [de patients]; P = Cela pourrait suggérer un besoin de plus d’études La mortalité globale dans notre étude était, cependant, comparable à celle observée dans d’autres études en Ouganda et ailleurs en Afrique [,,] Les raisons de cette faible mortalité peuvent avoir été liées à divers aspects de des soins aux patients, comme une réponse rapide par l’équipe d’étude, un contrôle adéquat des crises, la disponibilité du sang pour la transfusion et des soins infirmiers adéquats. Événements indésirables Aucun événement indésirable majeur n’a été détecté dans notre étude La quinine intrarectale a été bien tolérée. , où seuls des mL d’eau distillée ont été utilisés pour la dilution Une autre étude au Burkina Faso a rapporté des saignements rectaux peu fréquents, de la diarrhée, un ténesme fréquent et le passage des selles mucoïdes , bien que la dilution de Quinimax était similaire à celle utilisée dans notre étude Ces résultats semblent être liés à l’administration fréquente de lavements aux nourrissons dans cette région En outre, notre étude a consisté en une population plus jeune qui n’a peut-être pas été Nous n’avons pas observé de symptômes au cours de notre étude, comme la ténésie. L’hypoglycémie n’a pas été observée au cours du traitement, probablement parce qu’elle était recherchée au moment de l’enrôlement et gérée efficacement. De plus, tous les patients étaient nourris régulièrement par sonde nasogastrique. dextrose Contrairement à d’autres études, le médicament administré par voie rectale n’a jamais été expulsé dans notre étude. Ceci pourrait être attribué à l’utilisation de la seringue de canule. Ceci était particulièrement important, car une expulsion précoce pendant la première heure après l’administration rectale a révélé une diminution de la quinine sanguine. concentration en%, bien que l’administration immédiate de la moitié de la dose rétablisse un profil efficace de concentration sanguine en fonction du temps L’une des principales limites de notre étude est que le calcul de la taille de l’échantillon , donc, avait un pouvoir insuffisant pour démontrer l’équivalence entre les groupes de traitement Parce que notre étude n’a pas été alimenté pour Cependant, notre étude confirme l’efficacité de la quinine intrarectale dans la prise en charge des formes graves de paludisme. Ces résultats indiquent que les résultats cliniques et parasitologiques dans les groupes intrarectaux de quinine et de quinine intraveineuse étaient comparables Nous concluons que la quinine intrarectale est efficace et pourrait être utilisée comme une alternative dans le traitement du paludisme cérébral infantile, en particulier dans les situations où la thérapie intraveineuse n’est pas faisable

Remerciements

Nous remercions le Dr Joshua Kiberu; les infirmières et le personnel de laboratoire; Dr Eric Pussard, pour avoir révisé la proposition initiale; Paul Ekwaru, pour de l’aide sur des questions statistiques; les parents et les enfants, pour la participation; et les agences de financement, pour un soutien financier Ouganda Ministère de la Santé, Impact Malaria, Sanofi-Aventis, Horizon-T et la Fondation Nuffield Conflits d’intérêts potentiels JA a reçu un financement partiel de la recherche de Sanofi-Aventis Tous les autres auteurs: no conflict |

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